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必发彩票中国医学科学院北京协和医学院血液病医院(血液学研究所)(以下简称“院所”)由中国血液学创始人邓家栋教授创建于1957年。七十年代迁往四川,1982年重新迁回天津。   90年代以来,随着我国血液学事业的发展和医疗市场的变化,院所不断开拓创新,必发彩票谋求血液学事业的新发展。从容不从众,追求创新,精髓不变是我们的办院方针。为把医院做“特”,科研做“精”,我们改“大所小院”为“大院小所”,由过去200张床位的“小综合”,发展为600余张床位的血液病“大专科”,由过去一个大血液内科发展为按病种和功能设置的12个临床中心的专科医院;以实验血液学国家重点实验室为龙头,围绕实验血液学和干细胞研究凝炼研究方向,建立了精干的基础研究队伍。

 
程涛教授、张孝兵教授课题组实现人诱导多能性干细胞(iPSC)技术新突破,血细胞重编程效率提高100倍

  近日,Stem Cell Reports在线刊登了院所程涛教授和张孝兵教授课题组联合发表的关于利用游离型载体高效重编程人外周血单个核细胞为人诱导多能性干细胞(iPSC)的研究成果:Enhanced Generation of Integration-free iPSCs from Human Adult Peripheral Blood Mononuclear Cells with an Optimal Combination of Episomal Vectors。共同第一作者卫生技师温伟、助理研究员张健萍博士和副主任卫生技师许静经过大量研究发现,通过载体优化,能够把血细胞重编程效率提高100倍。这项研究成果是该领域在技术创新方面的重要进展,已经引起国内外同行的广泛关注。课题组还收到了JoVE实验视频期刊的特别约稿,正在筹备将文章用到的实验方法录制为视频内容并择期出版。

  把体细胞诱导为多能性干细胞(iPSC)的技术是过去十年生命科学领域的一项重大突破,获得了2012年诺贝尔生理学或医学奖。想要诱导体细胞转化或转分化为其他类型的细胞,必须重塑细胞的表观遗传图谱,相当于将控制细胞运行的程序重新编码,所以这一过程也被称为细胞重编程。近年来,科学家们致力于研究怎样把该技术逐步推向临床,其中一个研究热点是探索简便高效实用的重编程方法。不同于慢病毒等载体,游离型载体类似于质粒,价格便宜,不会整合到基因组上,因此是制作可用于临床的诱导多能性干细胞(iPSC)的优选方法。血细胞是人体最容易大量获得的细胞,每毫升外周血就含有几百万个单个核细胞,采集血细胞比采集皮肤成纤维细胞等其他类型细胞更加简单,而且容易被广泛接受。但是,游离型载体的诱导效率通常较低,一般从一毫升成人外周血中只能得到几十个iPSC克隆,如何提高游离型载体的诱导效率成为了亟待科学家们解决的问题。

  张孝兵教授课题组之前的研究发现,在血细胞中利用游离型载体表达Yamanaka重编程因子的同时,通过加入一个额外因子BCL-XL,能够显著提高血细胞重编程效率。在此基础上,程涛教授和张孝兵教授课题组的研究人员充分利用实验血液学国家重点实验室的技术平台,进一步对游离型载体进行了优化和改进,将重编程效率提高了约100倍。研究中他们还揭示了血细胞高效重编程的两个关键因素,一是利用2A技术实现在一个载体上均衡表达多能性因子OCT4和SOX2,二是重编程过程中不断提高外源MYC和KLF4的表达比例。利用优化改进的方法得到的诱导多能性干细胞具有良好的干细胞特性和多向分化能力,重编程的成功率也更高,并且比利用仙台病毒介导便宜至少一个数量级,为血液细胞重编程在临床转化医学中的广泛应用奠定了基础。

  血细胞重编程高效新技术的应用,不仅可以推动疾病发病机理的体外研究,通过结合正在快速发展的CRISPR等基因编辑技术,更有望助力研发针对重大遗传性疾病的可治愈性治疗技术。例如地中海贫血或血友病的致病基因将有可能在重编程以后或重编程过程中实现完全修复,而人诱导多能性干细胞(iPSC)经诱导分化为造血干细胞以后,可以移植给病人进行临床治疗。血细胞重编程高效新技术的出现,将会大大推进人诱导多能性干细胞技术走向临床的速度。

  Abstract

  We previously reported the generation of integration-free induced pluripotent stem cells from adult peripheral blood (PB) with an improved episomal vector (EV) system, which uses the spleen focus-forming virus U3 promoter and an extra factor BCL-XL (B). Here we show an ?100-fold increase in efficiency by optimizing the vector combination. The two most critical factors are: (1) equimolar expression of OCT4 (O) and SOX2 (S), by using a 2A linker; (2) a higher and gradual increase in the MYC (M) to KLF4 (K) ratio during the course of reprogramming, by using two individual vectors to express M and K instead of one. The combination of EV plasmids (OS + M + K + B) is comparable with Sendai virus in reprogramming efficiency but at a fraction of the cost. The generated iPSCs are indistinguishable from those from our previous approach in pluripotency and phenotype. This improvement lays the foundation for broad applications of episomal vectors in PB reprogramming.

  文章链接http://www.cell.com/stem-cell-reports/abstract/S2213-6711(16)30030-3

   
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